“B细胞和T细胞的发现是真正的免疫学领域的重大基础性发现，对于免疫学理论框架的构建以及疾病的免疫学防控起着决定性作用。”中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛接受科技日报记者采访时说，它们的发现对整个免疫学乃至生物医学的发展起着里程碑式的推动作用。  美国埃默里大学的麦克斯·库珀（Max D. Cooper）、澳大利亚生物学家雅各·米勒（Jacques Miller）因发现了免疫系统中的B细胞和T细胞，获得被称为“诺奖风向标”的拉斯克奖（Lasker Awards）2019年度基础医学研究奖。

来源：Lasker Awards官网

基础性原创突破：在不知功能的组织中锁定目标

在米勒有所发现前，胸腺组织一直被认为对生命“无关紧要”，可以切除。但他敏锐地发现，如果过早地切除胸腺，人体将对病毒等的外来入侵丧失抵御能力，他进一步发现胸腺在形成免疫系统的过程中起着举足轻重的作用。

1966年，米勒从英国来到澳大利亚，着手证明胸腺产生免疫细胞。据他自己回忆，当时实际上发现了两种类型的白细胞：胸腺产生的T细胞和骨髓产生的B细胞，同时还发现了B细胞是产生抗体的细胞，而T细胞实际上与B细胞相互作用，帮助它们产生抗体。后者现在被定义为“辅助性T细胞”。

米勒的工作开创了T细胞生物学，目前已知至少有六种不同类型的T细胞在免疫系统和免疫应答反应中发挥各种效应与调节功能。

麦克斯·库珀根据临床上观察到一些对病毒缺乏免疫力的患者体内抗体不缺乏，而缺乏抗体的患者对病毒能产生免疫力，说明人类免疫系统中抗病毒和抗体产生可能来自不同的细胞类型。

也就是说，在没有“锁定”目标的时候，库珀就预感了两种细胞的存在。当有人发现鸡的腔上囊切除后不会产生抗体，他立刻意识到细胞来源地“现形”了，他从中锁定了产生抗体的B细胞。随后经过近10年的不断尝试，他又证明哺乳动物类似鸟的腔上囊器官就是骨髓，也就是说人体的B细胞来源于骨髓。

免疫无处不在

T细胞与B细胞不同，T细胞免疫功能是在细胞水平上识别、杀伤、清除，以“杀手”的方式杀灭病原体和肿瘤等。“但T细胞分为很多亚群，发挥正向、负向等不同的作用，整体机制T细胞免疫应答网络虽然比较复杂，但是精密调控的。”曹雪涛解读到，而B细胞免疫类型属于“体液免疫”，通过分泌抗体，在血液等体液中形成一种“保护与攻击机制”，对危及机体的“敌人“进行抗击。

“T细胞、B细胞，再加上2011年获得诺奖的树突状细胞，还有1908年获得诺奖的巨噬细胞。这些细胞共同构成了机体的免疫系统。”曹雪涛说。

“过去我们认为，感染疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、过敏与器官排斥反应等等和免疫相关，但随着研究的深入，现在看来，慢性心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病、神经性退行疾病也和免疫是密切相关的，可以说，免疫无处不在。”曹雪涛说，免疫学和人体内环境的平衡稳定和生命健康紧密相关。

渐入佳境的临床落地

无论是2018年8月首个获FDA批准上市的CAR-T疗法，还是去年获得诺奖的抗癌抗体免疫疗法，都是在对T细胞杀伤效应功能的临床应用。可以说，没有T细胞的发现，就不会有这些临床成就，人们在对战复杂型疾病时会束手无策。

于B细胞的发现以及B细胞免疫生物学的突破，单克隆抗体的制造方法得以发明，并在1984年获得了诺贝尔奖。人们意识到制备特别的抗体分泌的工程化细胞株，可以用以产生有效的药物，目前，抗体药已成为化药之外的主要新药类别。

“这几年，免疫治疗手段确实越来越接近临床，它更大的潜能在于，能够提供多样性的治疗方案，通过联合疗法实施综合性的治疗能够达到‘多管齐下’的治疗效果。”曹雪涛认为，免疫治疗的临床落地是一个发展趋势，随着越来越新靶点的发现，免疫治疗不仅可以对症肿瘤，还可以对症一些慢性疾病。

由B细胞、T细胞的发现，我们从中能感悟到基础原创性突破的发现过程路径及其重要意义，引领我们取得更多原创性成果。

总之，重大科学发现有偶然性和机会性，但一定需要有对科研的热爱、执着和扎实的研究，细微的观察与发散的思维，善于捕捉偶然现象，从偶然中发现必然。

   

文章来自科技日报，记者张佳星

来源：Lasker Awards官网

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2019年诺贝尔生理学或医学奖介绍

2019年，诺贝尔生理学或医学奖授予三位科学家，美国哈佛医学院分子生物学家凯林（William Kaelin Jr），英国牛津大学分子生物学家拉特克利夫爵士（Sir Peter John Ratcliffe）和美国约翰霍普金斯大学遗传学家西门扎（Gregg L. Semenza），以表彰他们在“氧感知和适应性”方面的奠基性贡献。

一

机体缺氧了怎么办？

氧的重要性意味着生命无法完全离开氧，但机体也有不如意之时，特殊情况下如高原和短时期窒息等会面临氧供应不足（低氧）状况，怎么办？

二十世纪六十年代，科学家发现低氧时机体内红细胞数量会增加，而红细胞作用是携带和运输氧，因此缓解机体缺氧。

低氧为啥导致红细胞会增多呢？

进一步研究发现，这是源于低氧可增加促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）含量。

现在问题简单了，那就是低氧是如何增加EPO含量的。90年代初，西门扎开始研究这一问题。

西门扎是儿科学和医学遗传学出身，最初研究地中海贫血，无意间接触到EPO，从而从根本上改变了研究方向。

1992年，西门扎和学生发现EPO基因调控区存在一段保守DNA序列，将这段序列连接到低氧无关基因，结果发现这些基因在低氧下表达也迅速增加，说明这段序列对低氧基因表达至关重要。

西门扎推测理论上还存在特异转录因子，这些因子与这段序列结合才会增加低氧基因表达。

西门扎从低氧处理细胞中分离到一种蛋白质，该蛋白质确实可与保守DNA序列特异结合；该蛋白质低氧时稳定，常氧时消失，从而命名低氧诱导因子1（HIF-1）。

HIF-1有两部分组成，HIF-1α和HIF-1β，而只有HIF-1α蛋白受氧调控， HIF-1β与氧无关。

西门扎随后发现，机体大部分组织都存在HIF-1α蛋白，而EPO只在肾脏和肝脏表达，推测HIF-1作用应不局限于EPO调节，随后发现血管内皮生长因子（VEGF）、葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）等的表达也受HIF-1调控。

西门扎的工作证明低氧可稳定HIF，HIF进一步增加低氧基因表达增加机应性。

现在问题聚焦在，HIF-1α为何低氧时稳定？

二

一种控制HIF-1生死的因子

1904年，德国眼科医生冯•希佩尔（Eugen von Hippel）发现一种眼血管瘤。

1927年，瑞典病理学家林道（Arvid Vilhelm Lindau）独立发现一种小脑和脊髓血管瘤，后来发现其实是同种疾病，统一命名冯•希佩尔-林道疾病 [von Hippel-Lindau (VHL) disease] 。

VHL是一种遗传病，患者发生血管瘤、血管母细胞瘤和肾癌等几率增加，体内存在大量VEGF和EPO，预示VHL与低氧有一定关联。

凯林最初理想是成为一名临床医生，最终却走上科研道路，他想知道为何VHL突变会增加肾癌风险。

1996年，凯林与同事比较VHL突变细胞和VHL正常细胞，意外发现前者即使氧含量正常也会诱导如VEGF等低氧基因大量表达；当纠正VHL突变后这种现象消失。

原来，VHL突变造成正常情况不应存在的HIF-1α保留下来，说明VHL是一种控制HIF-1α生死的蛋白，问题是VHL如何调控HIF-1α生死？

80年代末，拉特克利夫也开始关注EPO表达。他专业是肾脏生理，研究动力来自想弄懂肾脏对氧异常敏感原因。

在HIF-1α和VHL先后发现之后，拉特克利夫对二者之间的关系产生浓厚兴趣，最终发现VHL蛋白是一种泛素连接酶，可为HIF-1α添加泛素。

而泛素被称为“死亡标签”（2004年），因此添加了泛素的HIF-1α就会被降解；VHL突变后丧失这种能力，从而HIF-1α正常情况下也保留了下来。

三

机体如何氧感知

上面的故事说明低氧环境下HIF-1α的稳定性关键。问题是，还没有真正意义上出现氧的身影。

那么氧究竟是如何影响HIF-1α稳定性的呢？

2001年，凯林和拉特克利夫两个小组同时发现氧参与HIF-1α稳定性的机制。

原来存在一类酶，它们可在氧参与情况下将HIF-1α进行羟基化修饰，羟基化的HIF-1α被VHL进一步泛素化修饰，最终被降解。

至此，机体氧感知和低氧适应的框架被基本确定（如下图）：

氧充足时，HIF-α会被羟基化修饰，随后被VHL泛素化而降解，无法诱导低氧基因表达（这部分工作主要由凯林和拉特克利夫完成）；低氧时，HIF-α不会被降解，从而促进低氧靶基因表达，增加细胞适应性（这部分工作主要由西门扎完成）。

氧感知和低氧适应机制及三位科学家贡献

四

研究意义

首先，本年度诺贝尔生理学或医学奖以基础为主。

这项研究开创了一个全新研究领域，解释了机体在氧不足环境下的适应机制，包括低氧促进红细胞生成增多、耗氧量降低等代偿性效应以减少氧不足造成的机体损伤。

低氧对一些组织的氧化损伤和炎症具有保护作用，如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、伤口愈合、器官移植排斥和结肠炎等；而过度低氧也可导致机体损伤，包括遗传性红细胞增多症、慢性缺血性心肌病和阻塞性睡眠呼吸暂停等，特别是大多数固体肿瘤都存在低氧信号通路异常活化现象，并与患者预后负相关。

低氧信号通路关键分子还成为疾病治疗重要靶点，从而为疾病治疗提供新策略。PHD抑制剂可有效稳定HIF-α蛋白稳定性，增加低氧适应，可应用于治疗贫血、缺氧引起的组织损伤等。

抑制低氧信号通路则在癌症治疗方面显示出巨大价值。

以肾癌为例，肾癌是低氧效应最明显肿瘤，VHL突变在肾癌中发生比例最高（达70%左右，其他肿瘤比例较低甚至缺乏），最早开发的VEGF抑制剂——贝伐单抗作用机制在于抑制血管形成以减降低癌细胞营养供应，而最近开发的特异性HIF-2α拮抗剂PT2399则在细胞、动物和临床前实验中显示出较好的治疗效果。